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NIBS邵峰博士Nature发表最新免疫学成果
发布日期:2014-06-21      浏览:2770

来自北京生命科学研究所的研究人员在新研究中证实,Pyrin炎性体可以先天免疫感知细菌Rho GTP(Rho GTPases)修饰。这一研究发现发表在611日的《自然》(Nature)杂志上。

文章的通讯作者是北京生命科学研究所邵峰研究员,邵峰研究组主要研究方向为在病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制,曾发表多篇NatureScienceCell杂志文章。

模式识别受体(PRR)介导胞质炎性体复合物通过激活caspase 1来抵御病原体感染。候选模式识别受体Pyrin可与炎性体衔接蛋白ASC形成一种caspase 1激活复合物。研究证实,Pyrin编码基因MEFV突变可引起人类自身免疫性疾病:家族性地中海热。尽管已知Pyrin在免疫和疾病中起重要作用,但对于Pyrin的生理学功能仍知之甚少。

在这篇文章中,研究人员证实Pyrin可响应艰难梭状芽胞杆菌主要毒力因子——细胞毒素TcdBRho糖基化活性介导caspase 1炎性体激活。葡萄糖基转移酶失活的TcdB突变体会丧失这种炎性体刺激活性。

此外,研究人员还发现其他Rho失活毒素,包括FIC结构域腺苷转移酶(副溶血性弧菌VopS和睡眠嗜组织菌IbpA)以及肉毒杆菌ADP核糖基化C3毒素也可以酶活性依赖性的方式生化激活Pyrin炎性体。这些毒素均靶向Rho亚家族,修饰了switch-I残基。

随后,研究人员证实洋葱伯克霍尔德菌通过使switch-I区域中的Asn41脱酰胺化,可导致RHOA失活,并因此触动了Pyrin炎性体激活,两种效应均需要借助细菌VI型分泌系统(T6SS)。Pyrin炎性体丧失会引起小鼠巨噬细胞内部洋葱伯克霍尔德菌生长,肺部炎症减少。

这些结果表明,Pyrin能够感知病原体Rho GTP酶修饰和失活,从而为哺乳动物先天免疫提出了一种新范式。

作者简介:

邵峰 博士  北京生命科学研究所高级研究员

教育经历

1996年 北京大学技术物理系应用化学专业学士

1999年 中国科学院生物物理所分子生物学硕士

2003年 美国密西根大学医学院生物化学博士

工作经历

2009-present 北京生命科学研究所高级研究员

2005-2009年 北京生命科学研究所研究员

2004-2005年 哈佛大学医学院博士后

2003-2004年 美国加洲大学圣地亚哥分校医学院博士后

研究概述

我们实验室的研究兴趣集中在病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制。对于细菌感染来说,通过特殊的分泌系统向宿主细胞中注入毒素效应蛋白是病原细菌普遍采用的重要致病机制。这些效应蛋白往往以非常有效的方式作用于宿主信号转导中的关键分子,使其发生功能紊乱。效应蛋白的作用有利于细菌在宿主中的生存和进一步感染。我们的研究以多种临床上常见的病原菌(Shigella, Salmonella, Enteropathogenic E. coli, Legionella 以及Burkholderia)为模式,着眼于发现并揭示效应蛋白在抑制真核细胞重要信号转导通路中的一些新的、较为普遍的生物化学机制。实验室最近的研究工作在这方面取得了一系列的突破和发现。1) 来源于ShigellaSalmonella和植物假单胞杆菌的OspF家族三型分泌系统效应蛋白通过一种崭新的磷酸化苏氨酸裂合酶的活性,特异性地、不可逆地去磷酸化宿主MAPK激酶并使其失活,从而抑制宿主细胞因子的表达。2) Legionella的四型分泌系统效应蛋白LegK1能模拟宿主中的IKK激酶而磷酸化IκBa蛋白,并诱导其被泛素化和降解,进而激活NF-κB通路并对巨噬细胞凋亡产生抑制作用。3) 三型分泌系统效应蛋白CHBPBurkholderia)和CifEnteropathogenic E. coli)特异性地修饰(脱氨)泛素和泛素样蛋白NEDD8Gln-40。这种修饰能有效地阻断宿主泛素-蛋白酶体通路并导致诸如细胞周期等重要细胞生理过程发生功能紊乱。

我们认为,这些研究不仅对理解感染和致病的分子机理有极大的促进作用,更为重要的是,由于病原细菌和宿主(人类)长期共同进化,其分泌的毒素效应蛋白也为我们研究真核细胞本身的信号转导机制提供了独特的、前所未有的视角和研究工具。同时,我们也对宿主巨噬细胞如何通过其先天性免疫系统来拮抗病原微生物感染的机制感兴趣。在受到感染后,巨噬细胞能感受到多种来自病原菌或其它病原微生物的一些模式分子,从而激活一类被称为炎症小体的蛋白复合物,同时发生炎症性细胞坏死和分泌白介素1b。炎症小体利用一类叫作NOD-like的受体分子感受来自病原菌的信号,但除此之外人们对炎症小体的组装和其上游的信号转导机制了解甚少。我们将结合生物化学、细胞生物学以及小鼠遗传学等多种手段来研究和阐明炎症小体被激活的生化机制。

 
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